Índice
Recientemente se ha venido desarrollando la llamada farmacogénetica. Ësta intenta
correlacionar el efecto clínico, positivo o negativo de los psicofármacos, con la
constitución genética del individuo, y no con el diagnóstico psiquiátrico propiamente
tal, con la esperanza de encontrar relaciones válidas que permitan una prescripción
racional de los psicofármacos.
CONSIDERACIONES ESPECIALES EN PSICOFARMACOLOGÍA
GERIÁTRICA
Los pacientes geriátricos experimentan con la edad una serie de cambios fisiológicos
que disminuyen el potencial de la función de los diversos sistemas del organismo. Estos
cambios no son necesariamente evidentes hasta que bajo una situación de estrés
psicobiológico se hacen notorios. Esta baja en la reserva fisiológico del organismo
puede alterar la farmacodinamia y la farmacokinesia de los psicofármacos.
El proceso de envejecimiento afecta la psicodinamia de las drogas. Los pacientes
geriátricos son más sensitivos a los efectos terapéuticos y tóxicos de los fármacos. En
este sentido deben recordarse: la hipotensión ortoestática y los efectos anticolinérgicos,
la sedación y los síntomas extrapiramidales, que acompañan la acción de numerosos
psicotrópicos. Los enfermos con Enfermedad de Alzheimer son particularmente
sensibles a los efectos anticolinérgicos, y los pacientes con Enfermedad de Parkinson, a
la acción dopaminérgica de las drogas antipsicóticas.
La farmacokinética de los fármacos también sufre cambios significativos con la edad.
La biodisponibilidad de una droga (cantidad de medicamento utilizable en el torrente
sanguíneo) está determinada por la absorción, distribución, metabolismo y clearance del
fármaco. Todos estos procesos son afectados por el envejecimiento a lo que hay que
agregar, las enfermedades que empeoran, aún más, algunos aspectos de la ecuación de
la biodisponibilidad. Así por ejemplo, las enfermedades inflamatorias crónicas y la
malnutrición, pueden disminuir la síntesis de las proteínas plasmáticas a las que se ligan
muchas drogas, y ésto, aumentar la porción "libre" del fármaco en el plasma, y con éllo,
su biodisponibilidad. Las enfermedades del hígado exacerban la deficiencia de los
procesos metabólicos hepáticos. Igualmente, las enfermedades renales crónicas pueden
empeorar la filtración glomerular y disminuir el clearance del fármaco.
La distribución de un farmaco es afectada particularmente por el envejecimiento. El
paciente geriátrico presenta un aumento significativo de los tejidos grasos. Las drogas
liposolubles (benzodiacepina, antipsicóticos, antidepresivos) se difunden en este tejido y
se distribuyen ampliamente en el organismo; por esta razón, su eliminación es también
más lenta y prolongada. Las drogas solubles en agua, en estas condiciones, pueden
alcanzar concentraciones más altas que las normalmente esperadas.
El metabolismo hepático es también claramente afectado por la edad. Los pacientes
geriátricos tienen disminuído el proceso oxidativo biodegradante, con lo que se
entorpece el metabolismo de algunos psicotrópicos, prolongando la vida media y la
acumulación de metabolitos; un buen ejemplo de este problema son las
benzodiacepinas, especialmente las de vida intermedia y larga. El sistema enzimático
del citocromo CYP 450, que comanda la mayoría de los procesos metabólicos
hepáticos, pierde efectividad con la edad. (Salzman, CS; Satlin, A; Burrows, AB, 2001).
Por todas lasconsideraciones señaladas, la prescripción de psicofármacos en el paciente
geriátrico debe ser cuidadosa, comenzando el tratamiento con dosis bajas y subirlas
lentamente. En estos Apuntes las dosis señaladas para los distintos fármacos es la mitad
de las que se recomiendan para el adulto joven. Sin embargo, estas pueden ser muy altas
para un enfermo geriátrico mayor y debilitado, y pueden ser insuficientes, para un
paciente geriátrico joven.
Se estima que el 80% de las personas mayores de 65 años sufren de una enfermedad
crónica, y un porcentaje significativos toma fármacos prescritos por dos o más médicos,
con lo que la prescripción múltiple ocurre frecuentemente. A ésto debe agregarse, el uso
de remedios comprados sin receta médica, y los remedios caseros y naturales que
pueden también interactuar con los psicofármacos. La polifarmacia disminuye el
cumplimiento con el tratamiento y provoca interacciones que alteran la farmacodinamia
y farmacokinesia de los fármacos. No deben escatimarse esfuerzos para efectuar una
historia prolija en este sentido y mantener una educación constante, para evitar la
polifarmacia
Una consideración importante que se debe tener presente en la prescripción de
psicofármacos al enfermo geriátrico es el contexto social en que vive el paciente. Una
gran mayoría de ellos funcionan cognitiva y físicamente sin mayores dificultades, por lo
que la educación y las instruciones se dan directamente al enfermo. Sin embargo, en
aquellos enfermos debilitados y dañados cognitiva y conductualmente, se debe
incorporar a la familia o cuidadores en el proceso quimoterapéutico.
FARMACOKINESIS
El concepto de farmacokinesis se refiere a lo que el organismo hace con un fármaco
administrado, lo que depende naturalmente de las características farmacológicas de la
droga. Este complejo proceso comprende varias etapas, especialmente, la absorción, la
distribución, el metabolismo y la excreción de las drogas. En el paciente geriátrico,
como ya se ha señalado estos procesos son afectados por la edad. Los detalles de los
procesos farmacokinéticos no se revisarrán en estos Apuntes; estas materias que, aunque
muy importantes para la comprensión de los efectos de las fármacos, se pueden
encontrar en los libros estandard de farmacología. Solo se mencionarán aquí, algunos
aspectos del metabolismo de los psicofármacos, primariamente el proceso enzimático
del citocromo P450. Otros aspectos de la farmacokinesia de las drogas psicotrópicas se
mencionaran al presentarlas.
En el metabolismo de los psicofármacos juega un papel fundamental el sistema
enzimático del citocromo P450 (CYP450) presente en la mucosa intestinal y en el
hígado. Al pasar la droga por la pared intestinal sufre el efecto de esta acción
enzimática, y se completa, al pasar por el hígado, mediante la circulación portal, de tal
manera, que en la circulación general, se encuentran, la droga metabolizada para poder
ser excretada y una fracción del medicamento aún intacto.
Las enzimas de este sistema se tipifican con dos dígitos separados por una letra (por
ejemplo, 1A1), el primer dígito señala la familia enzimática, la letra corresponde al
subtipo, y el segundo dígito, al producto del gene. Existen numerosas enzimas en este
sistema CYP450 y constantemente se estan descubriendo nuevas isoenzimas.
No todas las personas tienen las mismas enzimas, existe un polimorfismo, y en este
sentido hay que recordar que un 5% al 10% de las personas blancas tienen un bajo nivel
de la enzima 2D6 que metaboliza muchos fármacos, por lo que el organismo debe
utilizar sistemas alternativos de metabolismo que no son muy eficientes
(metabolizadores lentos). El 20% de las personas del grupo racial japones-chino, y un
3% al 5% de los blancos, tienen un bajo nivel de 2C19. La importancia práctica de este
polimorfismo es que la administración de los fármacos metabolizados por estas
enzimas, pueden alcanzar facilmente niveles tóxicos, aunque se administren en dosis
terapéuticas usuales. Ésto se agrava más aún, cuando se prescribe concomitantemente
un fármaco que inhibe la enzima o, compite con otro para su metabolismo. Numeros
son los fármacos usados en psiquiatría que pueden ser afectados por esta variabilidad
genética. Se destacan las drogas antidepresivas tricíclicas que tienen potencial
cardiotóxico serio. Es posible, aunque no una práctica rutinaria, determinar si un
paciente es un metabolizador lento ("hidroxilador lento"), para ésto se utiliza la razón
debrisoquin/4-hidroxidebrisoquin en la colección de orina de 8 horas después de haber
administrado 10 mg de debrisoquin (un antihipertensivo); si la proporción es alta, indica
que el enfermo es un hidroxilador lento. (Potter, WZ; Manji, HK; Rudorfer, MV, 2001).
Aproximadamente el 60% del CYP450 está compuesto de la isoenzima 3A4 que
metaboliza gran número de medicamentos usados frecuentemente en la clínica médica.
La isoenzima 1A2 constituye el 4%.
Drogas metabolizados por el sistema enzimático hepático P450 (CYP 450), o sea,
substratos de estas enzimas son (Michalets, EL, 1998):
TABLA I Farmacokinesis
Substratos de las isoenzimas del sistema CPY 450
1A2 2C9/19 2D6 3A4
Teofilina Fenitoina Tramadol Carbamazepina
Warfarina Warfarina Codeina Cisaprida
Fluvoxamina Amitriptilina Venlafaxina Corticoesteroides
Acetaminofen Omeprazole Trazodona Imipramina
Cafeina Sertralina Risperidona Nefidipina
Olanzapina Fluoxetina Haloperidol Alprazolam
Propanolol Citalopram Atenolol Triazolam
Imipramine Diazepam Captopril Diazepam
Estrógenos Propanolol Desipramina Digoxina
Clomipramina Nortriptilina Zoldipen
Nicotina Paroxetina Terfenidina
Clozapina Mirtazina Astemazole
Propanolol Quietapina
Perfenazina Clozapina
Tioridazina Nefasodona
Olanzapina Amitriptilina
Clozapina Clonazepam
Amitriptilina Sertralina
La enzima 1A2 desmetiliza las aminas secundarias imipramina y clomipramina y las
convierte en los metabolitos activos, desmetilclomipramina y desipramina. La enzima
2D6, en cambio, hidroliza los antidepresivos tricíclicos y los vuelve inactivos. Las
drogas que inhiben esta enzima 2D6, como la fluoxetina y paroxetina, administradas
concomitantemente con tricíclicos, aumentan su concentración sanguinea y el peligro de
intoxicación, por lo que la dosis de estas drogas debe controlarse con determinaciones
del nivel sanguíneo de tricíclico. La enzima 3A4 es inhibida por la fluoxetina y
fluvoxamina, por lo que cuando se administran con alprazolam o triazolam, la
concentración de estas benzodiacepinas aumenta considerablemente con los riesgos que
ésto significa. Lo mismo ocurre con los substratos cisaprida, terfenidina y astemazole,
con el peligro de prolongación del segmento QT.
Este sistema enzimático CYP450 puede ser inhibido por diversas drogas. Importa
recordar la inhibición causada por las drogas antidepresivas inhibidoras selectivas de la
retoma de la serotonina. La TABLA que sigue muestra el efecto en vitro de este efecto.
No es claro, sin embargo, la correspondencia con un efecto en vivo. (Greenblat, DJ,
1998).
TABLA II Farmacokinesis
Inhibición del sistema CYP450 por los antidepresivos
Droga 1A2 2C9 2C19 2D6 3A4
Cilalopram + 0 0 + 0
Fluoxetina + ++ ++ +++ ++
Fluvoxetina +++ ++ +++ + ++
Paroxetina + + + +++ +
Sertralina + + ++ + +
Venlafaxina + + + + +
Bupropion + + + + +
Reboxetina + + + + +
Mirtazina + + + + +
Nefazodona + + + + +++
Tricíclicos
terciarios
+ ++
Tricíclicos
Secundarios
++ ++
Metilfenidato + +
El estudio de esta tabla señala al citalopram con menos efectos inhibitorios del sistema
CYP 450, lo que constituye una ventaja farmacokinética importante de este
antidepresivo.
Hay drogas que tienen la capacidad de inducir la acción de la enzima que los
metaboliza, es decir, aumenta su acción. Es importante recordar dos drogas con estas
características. La carbamacepina que es metabolizada e induce la enzima 3A4, con lo
que con el tiempo, uno a dos meses, por la inducción de la enzima, baja el nivel
sanguíneo de la droga sin haberse alterado la dosis diaria. Por esta razón el tratamiento
con este fármaco debe controlarse estrechamente con determinación de niveles
sanguíneos de carbamacepina. La otra droga que induce la enzima que la metaboliza es
la nicotina, la consecuencia práctica de ésto es que los substratos metabolizados por esta
1A2, como la olanzapina, son metabolizados más rapidamente y bajan su nivel
sanguíneo. Hay que recordar también, que si se interrumpe la administración de esta
droga inductora van a subir los niveles de los substratos afectados.
correlacionar el efecto clínico, positivo o negativo de los psicofármacos, con la
constitución genética del individuo, y no con el diagnóstico psiquiátrico propiamente
tal, con la esperanza de encontrar relaciones válidas que permitan una prescripción
racional de los psicofármacos.
CONSIDERACIONES ESPECIALES EN PSICOFARMACOLOGÍA
GERIÁTRICA
Los pacientes geriátricos experimentan con la edad una serie de cambios fisiológicos
que disminuyen el potencial de la función de los diversos sistemas del organismo. Estos
cambios no son necesariamente evidentes hasta que bajo una situación de estrés
psicobiológico se hacen notorios. Esta baja en la reserva fisiológico del organismo
puede alterar la farmacodinamia y la farmacokinesia de los psicofármacos.
El proceso de envejecimiento afecta la psicodinamia de las drogas. Los pacientes
geriátricos son más sensitivos a los efectos terapéuticos y tóxicos de los fármacos. En
este sentido deben recordarse: la hipotensión ortoestática y los efectos anticolinérgicos,
la sedación y los síntomas extrapiramidales, que acompañan la acción de numerosos
psicotrópicos. Los enfermos con Enfermedad de Alzheimer son particularmente
sensibles a los efectos anticolinérgicos, y los pacientes con Enfermedad de Parkinson, a
la acción dopaminérgica de las drogas antipsicóticas.
La farmacokinética de los fármacos también sufre cambios significativos con la edad.
La biodisponibilidad de una droga (cantidad de medicamento utilizable en el torrente
sanguíneo) está determinada por la absorción, distribución, metabolismo y clearance del
fármaco. Todos estos procesos son afectados por el envejecimiento a lo que hay que
agregar, las enfermedades que empeoran, aún más, algunos aspectos de la ecuación de
la biodisponibilidad. Así por ejemplo, las enfermedades inflamatorias crónicas y la
malnutrición, pueden disminuir la síntesis de las proteínas plasmáticas a las que se ligan
muchas drogas, y ésto, aumentar la porción "libre" del fármaco en el plasma, y con éllo,
su biodisponibilidad. Las enfermedades del hígado exacerban la deficiencia de los
procesos metabólicos hepáticos. Igualmente, las enfermedades renales crónicas pueden
empeorar la filtración glomerular y disminuir el clearance del fármaco.
La distribución de un farmaco es afectada particularmente por el envejecimiento. El
paciente geriátrico presenta un aumento significativo de los tejidos grasos. Las drogas
liposolubles (benzodiacepina, antipsicóticos, antidepresivos) se difunden en este tejido y
se distribuyen ampliamente en el organismo; por esta razón, su eliminación es también
más lenta y prolongada. Las drogas solubles en agua, en estas condiciones, pueden
alcanzar concentraciones más altas que las normalmente esperadas.
El metabolismo hepático es también claramente afectado por la edad. Los pacientes
geriátricos tienen disminuído el proceso oxidativo biodegradante, con lo que se
entorpece el metabolismo de algunos psicotrópicos, prolongando la vida media y la
acumulación de metabolitos; un buen ejemplo de este problema son las
benzodiacepinas, especialmente las de vida intermedia y larga. El sistema enzimático
del citocromo CYP 450, que comanda la mayoría de los procesos metabólicos
hepáticos, pierde efectividad con la edad. (Salzman, CS; Satlin, A; Burrows, AB, 2001).
Por todas lasconsideraciones señaladas, la prescripción de psicofármacos en el paciente
geriátrico debe ser cuidadosa, comenzando el tratamiento con dosis bajas y subirlas
lentamente. En estos Apuntes las dosis señaladas para los distintos fármacos es la mitad
de las que se recomiendan para el adulto joven. Sin embargo, estas pueden ser muy altas
para un enfermo geriátrico mayor y debilitado, y pueden ser insuficientes, para un
paciente geriátrico joven.
Se estima que el 80% de las personas mayores de 65 años sufren de una enfermedad
crónica, y un porcentaje significativos toma fármacos prescritos por dos o más médicos,
con lo que la prescripción múltiple ocurre frecuentemente. A ésto debe agregarse, el uso
de remedios comprados sin receta médica, y los remedios caseros y naturales que
pueden también interactuar con los psicofármacos. La polifarmacia disminuye el
cumplimiento con el tratamiento y provoca interacciones que alteran la farmacodinamia
y farmacokinesia de los fármacos. No deben escatimarse esfuerzos para efectuar una
historia prolija en este sentido y mantener una educación constante, para evitar la
polifarmacia
Una consideración importante que se debe tener presente en la prescripción de
psicofármacos al enfermo geriátrico es el contexto social en que vive el paciente. Una
gran mayoría de ellos funcionan cognitiva y físicamente sin mayores dificultades, por lo
que la educación y las instruciones se dan directamente al enfermo. Sin embargo, en
aquellos enfermos debilitados y dañados cognitiva y conductualmente, se debe
incorporar a la familia o cuidadores en el proceso quimoterapéutico.
FARMACOKINESIS
El concepto de farmacokinesis se refiere a lo que el organismo hace con un fármaco
administrado, lo que depende naturalmente de las características farmacológicas de la
droga. Este complejo proceso comprende varias etapas, especialmente, la absorción, la
distribución, el metabolismo y la excreción de las drogas. En el paciente geriátrico,
como ya se ha señalado estos procesos son afectados por la edad. Los detalles de los
procesos farmacokinéticos no se revisarrán en estos Apuntes; estas materias que, aunque
muy importantes para la comprensión de los efectos de las fármacos, se pueden
encontrar en los libros estandard de farmacología. Solo se mencionarán aquí, algunos
aspectos del metabolismo de los psicofármacos, primariamente el proceso enzimático
del citocromo P450. Otros aspectos de la farmacokinesia de las drogas psicotrópicas se
mencionaran al presentarlas.
En el metabolismo de los psicofármacos juega un papel fundamental el sistema
enzimático del citocromo P450 (CYP450) presente en la mucosa intestinal y en el
hígado. Al pasar la droga por la pared intestinal sufre el efecto de esta acción
enzimática, y se completa, al pasar por el hígado, mediante la circulación portal, de tal
manera, que en la circulación general, se encuentran, la droga metabolizada para poder
ser excretada y una fracción del medicamento aún intacto.
Las enzimas de este sistema se tipifican con dos dígitos separados por una letra (por
ejemplo, 1A1), el primer dígito señala la familia enzimática, la letra corresponde al
subtipo, y el segundo dígito, al producto del gene. Existen numerosas enzimas en este
sistema CYP450 y constantemente se estan descubriendo nuevas isoenzimas.
No todas las personas tienen las mismas enzimas, existe un polimorfismo, y en este
sentido hay que recordar que un 5% al 10% de las personas blancas tienen un bajo nivel
de la enzima 2D6 que metaboliza muchos fármacos, por lo que el organismo debe
utilizar sistemas alternativos de metabolismo que no son muy eficientes
(metabolizadores lentos). El 20% de las personas del grupo racial japones-chino, y un
3% al 5% de los blancos, tienen un bajo nivel de 2C19. La importancia práctica de este
polimorfismo es que la administración de los fármacos metabolizados por estas
enzimas, pueden alcanzar facilmente niveles tóxicos, aunque se administren en dosis
terapéuticas usuales. Ésto se agrava más aún, cuando se prescribe concomitantemente
un fármaco que inhibe la enzima o, compite con otro para su metabolismo. Numeros
son los fármacos usados en psiquiatría que pueden ser afectados por esta variabilidad
genética. Se destacan las drogas antidepresivas tricíclicas que tienen potencial
cardiotóxico serio. Es posible, aunque no una práctica rutinaria, determinar si un
paciente es un metabolizador lento ("hidroxilador lento"), para ésto se utiliza la razón
debrisoquin/4-hidroxidebrisoquin en la colección de orina de 8 horas después de haber
administrado 10 mg de debrisoquin (un antihipertensivo); si la proporción es alta, indica
que el enfermo es un hidroxilador lento. (Potter, WZ; Manji, HK; Rudorfer, MV, 2001).
Aproximadamente el 60% del CYP450 está compuesto de la isoenzima 3A4 que
metaboliza gran número de medicamentos usados frecuentemente en la clínica médica.
La isoenzima 1A2 constituye el 4%.
Drogas metabolizados por el sistema enzimático hepático P450 (CYP 450), o sea,
substratos de estas enzimas son (Michalets, EL, 1998):
TABLA I Farmacokinesis
Substratos de las isoenzimas del sistema CPY 450
1A2 2C9/19 2D6 3A4
Teofilina Fenitoina Tramadol Carbamazepina
Warfarina Warfarina Codeina Cisaprida
Fluvoxamina Amitriptilina Venlafaxina Corticoesteroides
Acetaminofen Omeprazole Trazodona Imipramina
Cafeina Sertralina Risperidona Nefidipina
Olanzapina Fluoxetina Haloperidol Alprazolam
Propanolol Citalopram Atenolol Triazolam
Imipramine Diazepam Captopril Diazepam
Estrógenos Propanolol Desipramina Digoxina
Clomipramina Nortriptilina Zoldipen
Nicotina Paroxetina Terfenidina
Clozapina Mirtazina Astemazole
Propanolol Quietapina
Perfenazina Clozapina
Tioridazina Nefasodona
Olanzapina Amitriptilina
Clozapina Clonazepam
Amitriptilina Sertralina
La enzima 1A2 desmetiliza las aminas secundarias imipramina y clomipramina y las
convierte en los metabolitos activos, desmetilclomipramina y desipramina. La enzima
2D6, en cambio, hidroliza los antidepresivos tricíclicos y los vuelve inactivos. Las
drogas que inhiben esta enzima 2D6, como la fluoxetina y paroxetina, administradas
concomitantemente con tricíclicos, aumentan su concentración sanguinea y el peligro de
intoxicación, por lo que la dosis de estas drogas debe controlarse con determinaciones
del nivel sanguíneo de tricíclico. La enzima 3A4 es inhibida por la fluoxetina y
fluvoxamina, por lo que cuando se administran con alprazolam o triazolam, la
concentración de estas benzodiacepinas aumenta considerablemente con los riesgos que
ésto significa. Lo mismo ocurre con los substratos cisaprida, terfenidina y astemazole,
con el peligro de prolongación del segmento QT.
Este sistema enzimático CYP450 puede ser inhibido por diversas drogas. Importa
recordar la inhibición causada por las drogas antidepresivas inhibidoras selectivas de la
retoma de la serotonina. La TABLA que sigue muestra el efecto en vitro de este efecto.
No es claro, sin embargo, la correspondencia con un efecto en vivo. (Greenblat, DJ,
1998).
TABLA II Farmacokinesis
Inhibición del sistema CYP450 por los antidepresivos
Droga 1A2 2C9 2C19 2D6 3A4
Cilalopram + 0 0 + 0
Fluoxetina + ++ ++ +++ ++
Fluvoxetina +++ ++ +++ + ++
Paroxetina + + + +++ +
Sertralina + + ++ + +
Venlafaxina + + + + +
Bupropion + + + + +
Reboxetina + + + + +
Mirtazina + + + + +
Nefazodona + + + + +++
Tricíclicos
terciarios
+ ++
Tricíclicos
Secundarios
++ ++
Metilfenidato + +
El estudio de esta tabla señala al citalopram con menos efectos inhibitorios del sistema
CYP 450, lo que constituye una ventaja farmacokinética importante de este
antidepresivo.
Hay drogas que tienen la capacidad de inducir la acción de la enzima que los
metaboliza, es decir, aumenta su acción. Es importante recordar dos drogas con estas
características. La carbamacepina que es metabolizada e induce la enzima 3A4, con lo
que con el tiempo, uno a dos meses, por la inducción de la enzima, baja el nivel
sanguíneo de la droga sin haberse alterado la dosis diaria. Por esta razón el tratamiento
con este fármaco debe controlarse estrechamente con determinación de niveles
sanguíneos de carbamacepina. La otra droga que induce la enzima que la metaboliza es
la nicotina, la consecuencia práctica de ésto es que los substratos metabolizados por esta
1A2, como la olanzapina, son metabolizados más rapidamente y bajan su nivel
sanguíneo. Hay que recordar también, que si se interrumpe la administración de esta
droga inductora van a subir los niveles de los substratos afectados.
